The human-specific gene FRMPD2B couples postnatal experience to the expansion of cortical connectivity

E. Christopoulou; J. Zamith; P. Bonadonna; M. Rivero Romano; M. Vaudin; W. Nguyen; C. Brunet; C. Blugeon; S. Lemoine; F. Giudicelli; A. Baffet; C. Charrier

doi:10.64898/2026.10.30.763086

Résumé IA · DOI: 10.64898/2026.10.30.763086 · bioRxiv: Neuroscience

The human-specific gene FRMPD2B couples postnatal experience to the expansion of cortical connectivity

E. Christopoulou, J. Zamith, P. Bonadonna, M. Rivero Romano, M. Vaudin, W. Nguyen, C. Brunet, C. Blugeon,

et 4 autres auteurs

S. Lemoine, F. Giudicelli, A. Baffet, C. Charrier

Article original Publié le 01 Nov. 2026 bioRxiv preprint Licence : CC BY-NC 4.0 Aussi en : en

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L’essentiel

FRMPD2B, gène humain spécifique régulé par l’activité et l’expérience, favorise la morphogenèse des neurones corticaux et contribue à leur connectivité.

Question

L’étude examine si une innovation génétique propre à l’humain peut relier l’expérience postnatale à la maturation et à l’assemblage des circuits corticaux. Elle cherche aussi à déterminer comment FRMPD2B a acquis sa régulation par l’activité et quel rôle il joue dans les neurones corticaux humains.

Méthode

Les auteurs combinent des analyses d’expression et de séquences, des rapporteurs de promoteur testés chez la souris après privation sensorielle ou enrichissement environnemental, et des manipulations d’activité neuronale. Ils expriment FRMPD2B dans des neurones corticaux murins par électroporation in utero, puis réduisent son expression dans des neurones corticaux humains dérivés de cellules souches, transplantés dans le cerveau de souris et analysés un mois après transplantation.

Résultats

Résultat FRMPD2B code une protéine de 320 acides aminés et son expression corticale humaine culmine entre un et deux ans après la naissance.
Voir le passage dans l’article
Using long-read nanopore sequencing, we found that it encodes a 320-amino-acid protein corresponding to the C-terminal part of FRMPD2A starting from the middle of the second PDZ domain (Fig. 1b).
Résultat Dans les neurones corticaux murins, l’expression de FRMPD2B accroît la complexité des dendrites basales, la densité des épines et la fréquence des courants synaptiques excitateurs miniatures.
Voir le passage dans l’article
In juvenile mice (postnatal day (P)21), FRMPD2B increased the branching and length of basal dendrites without modifying apical dendrites (Fig. 2c, d).
Résultat L’activité du promoteur de FRMPD2B diminue après la taille des vibrisses et augmente dans un environnement enrichi ou lorsque l’activité neuronale est accrue.
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At P14, the activity of pFRMPD2B in upper layer CPNs of the somatosensory cortex was lower in sensory-deprived mice than in their control littermates (Fig. 3c, d).
Résultat Une insertion AluYe5 propre au promoteur de FRMPD2B fournit un site MEF2 nécessaire à l’augmentation développementale et à la régulation par l’expérience du rapporteur.
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Deletion of the MEF2 binding site in pFRMPD2B abolished both the developmental increase in promoter activity and its experience-dependent regulation (Fig. 4e).
Résultat La réduction de FRMPD2B dans les neurones corticaux humains transplantés entraîne des dendrites plus courtes et moins ramifiées, indiquant que le gène est nécessaire à leur morphogenèse normale.
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Despite similar distance from the pial surface, as measured by the length of the main apical dendrite, human CPNs knocked down for FRMPD2B with two distinct shRNAs had a much simpler morphology, with less branched and shorter dendrites than control neurons (Fig. 5c, d and Fig. S7e).

Limites

L’évaluation du rôle de FRMPD2B dans les neurones humains repose sur des neurones dérivés de cellules souches transplantés dans le cerveau de souris, plutôt que sur des neurones observés directement chez l’humain.
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Pediatric human brain samples, particularly in the first years of life, are scarce for obvious reasons, while human cortical neurons derived from hPSCs require xenotransplantation into the rodent brain to reach a compatible stage of maturation and recapitulate the expression of activity-regulated transcriptional programs3.
Les auteurs ne peuvent exclure que de courts transcrits issus du gène ancestral soient également exprimés dans le néocortex.
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Although we cannot rule out that short transcripts originating from the ancestral gene, indistinguishable from FRMPD2B transcripts, are also expressed in the neocortex, the developmental and experience-dependent regulation is unique to FRMPD2B.

Portée

Les auteurs proposent que l’évolution de la connectivité corticale humaine ne dépend pas seulement de mécanismes intrinsèques ou de la neurogenèse : une innovation génétique a aussi permis aux neurones de répondre à l’expérience postnatale en développant leur morphologie. Leur modèle relie une duplication génique, le remodelage du promoteur par un rétrotransposon et la régulation par MEF2.

Rédigé par une IA à partir de l’article. Les passages cités sont vérifiés mot pour mot dans le texte analysé ; le reste peut contenir des erreurs.

Mots clés générés par l'IA : FRMPD2B développement cortical activité neuronale expérience postnatale neurones pyramidaux

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Abstract original

Cette étude examine comment une innovation génétique propre à l’humain pourrait relier l’expérience postnatale au développement des connexions corticales. Les auteurs se penchent sur FRMPD2B, un gène qui, selon leur analyse, serait issu d’une duplication partielle de FRMPD2A survenue dans la lignée humaine il y a environ 2,3 millions d’années. Ils cherchent à déterminer si FRMPD2B répond à l’activité neuronale et à l’expérience, et s’il contribue à la morphologie complexe des neurones pyramidaux corticaux humains. Les auteurs associent analyses de l’expression génique, expériences chez la souris et transplantation de neurones humains dans le cortex de souris. Le séquençage Nanopore à longues lectures et l’analyse de jeux de données publics indiquent que FRMPD2B produit un transcrit codant une protéine de 320 acides aminés, correspondant à la partie C-terminale de FRMPD2A. Le long transcrit ancestral n’a pas été détecté dans le cortex humain étudié. L’expression de FRMPD2B est surtout associée aux neurones excitateurs qui projettent entre différentes régions corticales. Elle apparaît vers la fin de la gestation, atteint son maximum entre 1 et 2 ans, puis diminue progressivement à l’âge adulte. Elle est très faible dans les données examinées chez le macaque. Pour étudier la fonction du gène, les chercheurs ont exprimé FRMPD2B dans des neurones de couche 2/3 de souris au moyen d’une électroporation in utero. À 21 jours après la naissance, ces neurones présentaient des dendrites basales plus longues et davantage ramifiées, ainsi qu’une densité accrue d’épines dendritiques. En revanche, aucune modification comparable n’a été observée dans les dendrites apicales. La fréquence des courants postsynaptiques excitateurs miniatures augmentait, tandis que leur amplitude et les propriétés membranaires intrinsèques mesurées restaient inchangées. FRMPD2B augmentait également la ramification axonale dans les couches 5 et 6, ainsi que la densité des boutons présynaptiques au jour 21. Ces résultats sont compatibles avec une augmentation des entrées synaptiques reçues et des contacts établis par les neurones, mais ne mesurent pas directement la connectivité de réseaux entiers. Un rapporteur contenant le promoteur de FRMPD2B a révélé une activité croissante au cours du développement, particulièrement entre les jours 7 et 14. Au jour 14, cette activité diminuait après une taille quotidienne des vibrisses, pratiquée de la naissance au jour 14, et augmentait dans un environnement enrichi. Elle diminuait aussi lorsque l’activité neuronale était inhibée par Kir2.1 et augmentait avec le canal sodique mNaChBac. Les séquences promotrices correspondantes de l’ancêtre humain et du macaque ne répondaient pas à la taille des vibrisses. Selon les auteurs, la régulation propre à FRMPD2B dépend d’une insertion AluYe5 de 303 paires de bases située près du site de démarrage de la transcription. Cette insertion contient notamment un motif de liaison à MEF2. La suppression de ce motif abolissait à la fois l’augmentation développementale de l’activité du rapporteur et sa réponse à l’expérience.

FRMPD2B : un gène humain qui relie expérience et développement cortical

Comment l’expérience vécue après la naissance peut-elle façonner les connexions du cerveau ? L’étude « The human-specific gene FRMPD2B couples postnatal experience to the expansion of cortical connectivity », menée par E. Christopoulou, J. Zamith, P. Bonadonna, M. Rivero Romano, M. Vaudin, W. Nguyen et leurs collègues, explore une piste évolutive intrigante. Elle porte sur FRMPD2B, un gène propre à la lignée humaine qui pourrait contribuer à la maturation des neurones corticaux en réponse à l’activité et à l’environnement.

Les résultats suggèrent que FRMPD2B influence la forme de certains neurones et plusieurs mesures associées aux contacts synaptiques. Ils indiquent également que son activité peut être modulée par l’expérience sensorielle. Cette étude éclaire ainsi un possible lien entre évolution humaine, développement cérébral et plasticité postnatale, sans toutefois démontrer directement comment les réseaux entiers du cerveau se connectent.

Un gène apparu dans la lignée humaine

Selon l’analyse des chercheurs, FRMPD2B serait issu d’une duplication partielle de FRMPD2A survenue il y a environ 2,3 millions d’années. Le séquençage à longues lectures et l’examen de données génétiques indiquent que FRMPD2B produit un transcrit codant une protéine de 320 acides aminés, correspondant à la partie C-terminale de FRMPD2A. Le long transcrit ancestral n’a pas été détecté dans le cortex humain étudié.

FRMPD2B se distingue aussi par son profil d’expression. Il est principalement associé à des neurones excitateurs qui projettent d’une région corticale à une autre. Son expression apparaît vers la fin de la gestation, atteint un maximum entre un et deux ans, puis baisse progressivement à l’âge adulte. Dans les données examinées, elle est très faible chez le macaque, ce qui cadre avec l’hypothèse d’une innovation propre à l’humain.

Des changements dans les neurones de souris

Pour tester la fonction du gène, les chercheurs ont fait exprimer FRMPD2B dans des neurones de couche 2/3 de souris, au moyen d’une électroporation in utero. À 21 jours après la naissance, les neurones concernés présentaient des dendrites basales plus longues et plus ramifiées que les neurones témoins. Leur densité d’épines dendritiques, structures qui accueillent souvent des synapses, était également plus élevée.

Ces modifications ne touchaient pas toutes les parties du neurone : les dendrites apicales ne montraient pas de changement comparable. Les chercheurs ont aussi observé une hausse de la fréquence des courants postsynaptiques excitateurs miniatures, alors que leur amplitude restait stable. Les propriétés électriques intrinsèques mesurées n’étaient pas modifiées. Ce profil est compatible avec une augmentation du nombre d’entrées synaptiques fonctionnelles, mais ne constitue pas une mesure directe de la connectivité de réseaux complets.

Les effets ne se limitaient pas aux dendrites. FRMPD2B augmentait la ramification des axones dans les couches 5 et 6, ainsi que la densité des boutons présynaptiques au jour 21. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le gène peut favoriser plusieurs aspects de la croissance neuronale et des contacts potentiels entre neurones.

L’expérience sensorielle module l’activité de FRMPD2B

Les chercheurs ont ensuite étudié le promoteur de FRMPD2B à l’aide d’un rapporteur, qui permet de suivre son activité. Celle-ci augmentait au cours du développement, en particulier entre les jours 7 et 14 après la naissance. Mais le signal ne semblait pas dépendre uniquement de l’âge : il variait aussi selon l’activité neuronale et l’expérience sensorielle.

Chez les souris, la taille quotidienne des vibrisses, pratiquée de la naissance au jour 14, réduisait l’activité du rapporteur au jour 14. À l’inverse, un environnement enrichi l’augmentait. La manipulation de l’activité neuronale produisait des effets cohérents : l’inhibition par Kir2.1 diminuait l’activité, tandis que le canal sodique mNaChBac l’augmentait. Les séquences promotrices correspondantes de l’ancêtre humain et du macaque, elles, ne répondaient pas à la taille des vibrisses.

Une séquence régulatrice au cœur de la réponse

Les auteurs attribuent cette régulation particulière à une insertion AluYe5 de 303 paires de bases, située près du site où commence la transcription de FRMPD2B. Cette séquence contient notamment un motif de liaison à MEF2. Lorsque les chercheurs ont supprimé ce motif du rapporteur, l’augmentation de l’activité au cours du développement et la réponse à l’expérience disparaissaient.

Cette expérience désigne un élément précis susceptible de donner au gène sa sensibilité à l’activité et à l’environnement. Elle ne règle pas toutes les questions sur la façon dont cette séquence agit dans le cerveau humain, mais elle fournit un mécanisme candidat reliant l’histoire évolutive de FRMPD2B à son contrôle postnatal.

Ce que l’étude permet de conclure

Dans l’ensemble, les résultats soutiennent l’idée que FRMPD2B peut contribuer à la croissance des neurones corticaux et que son expression est sensible à l’activité neuronale et à l’expérience sensorielle. Ils proposent ainsi une voie possible par laquelle une innovation génétique humaine aurait influencé la maturation des circuits après la naissance.

La portée de ces conclusions reste toutefois à préciser. Les expériences fonctionnelles décrites ont été réalisées chez la souris, et les mesures de dendrites, d’épines et de boutons ne révèlent pas à elles seules l’organisation de réseaux entiers. L’étude offre donc une hypothèse testable plutôt qu’une explication complète des particularités du cortex humain : FRMPD2B pourrait aider à traduire l’expérience postnatale en changements de structure neuronale et, potentiellement, en une expansion des connexions corticales.

Créé le 09 Nov. 2026

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Definitions

FRMPD2B : un gène humain qui relie expérience et développement cortical

Un gène apparu dans la lignée humaine

Des changements dans les neurones de souris

L’expérience sensorielle module l’activité de FRMPD2B

Une séquence régulatrice au cœur de la réponse

Ce que l’étude permet de conclure

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