Aptamers as a sandbox for lab-in-the-loop agentic molecular discovery

Zachary Cutts; John Coller; Rachel Chen; Hua Tang; Mathias Bellaiche; Ryder Easterlin; Dina Zverinski; Petar Sirkovic; Avinatan Hassidim; Yossi Matias; Pooja Rao; Annalisa Pawlosky

Résumé IA · arXiv: 2610.24806v1 · q-bio.BM

Aptamers as a sandbox for lab-in-the-loop agentic molecular discovery

Zachary Cutts, John Coller, Rachel Chen, Hua Tang, Mathias Bellaiche, Ryder Easterlin, Dina Zverinski, Petar Sirkovic,

et 4 autres auteurs

Avinatan Hassidim, Yossi Matias, Pooja Rao, Annalisa Pawlosky

Article original Soumis à arXiv le 17 Oct. 2026 Equal leadership (co-senior authors): Pooja Rao and Annalisa Pawlosky. 34 pages, 4 main figures, 1 main table, 3 supplementary figures, 4 supplementary tables Licence : CC BY 4.0 Aussi en : en

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L’essentiel

L’étude montre que des agents d’IA améliorent la conception d’aptamères en trois cycles de tests expérimentaux, tout en corrigeant des problèmes de spécificité révélés par les essais.

Question

Les agents fondés sur des modèles de langage peuvent-ils concevoir des aptamères sans données d’entraînement spécifiques à la cible, puis améliorer leurs conceptions à partir de retours expérimentaux successifs ? L’étude examine aussi si les mesures en laboratoire permettent de repérer des artefacts et de distinguer les ligands spécifiques des molécules réactives de façon non spécifique.

Méthode

Les auteurs ont mené trois cycles de conception, synthèse et criblage d’aptamères d’ADN contre l’α-thrombine et la myoglobine, avec environ 1 000 candidats par cycle et des essais de pulldown sur billes suivis de séquençage. Les agents ont analysé les comptages de séquençage et les données de contre-sélection pour guider les cycles suivants; les auteurs ont évalué l’enrichissement corrigé du bruit de fond et testé huit aptamères anti-thrombine individuels par titration sur billes, entre 0 et 1 000 nM.

Résultats

Résultat Le taux de candidats anti-α-thrombine significativement enrichis et conçus lors du cycle est passé de 0,0 % au premier cycle à 26,0 % au deuxième et 42,1 % au troisième.
Voir le passage dans l’article
On $\alpha$-thrombin, where uninsulated Round 1 designs failed due to primer–core hybridization (0.0%, 0/167), hit rates climbed to 26.0% in Round 2 (54/208) and 42.1% in Round 3 (131/311; 37.1% [106/286] across strictly de novo candidates free of known thrombin motifs; Fig. 2B; Supplementary Table S3).
Résultat Pour la myoglobine, le taux de candidats enrichis a atteint 33,5 % au troisième cycle après une baisse au deuxième, et la spécificité sur cible est remontée à 72,4 % après une réallocation vers des structures non-G4.
Voir le passage dans l’article
On myoglobin, after keeping the library G4-heavy in Rounds 1–2 (58.2%–60.7% G4s), the agents cut unclamped G4s from 20.4% to 1.3% and pivoted 72.3% of the Round 3 pool into non-G4 scaffolds (Fig. 3B, left).
Résultat Les titrations individuelles de huit candidats anti-thrombine concordaient avec l’enrichissement en criblage groupé, avec une corrélation de Pearson de 0,90; les quatre candidats les plus enrichis ont présenté des affinités apparentes préliminaires nanomolaires.
Voir le passage dans l’article
Six of the eight constructs (75%) exhibited concentration-dependent binding above blank, and endpoint fluorescence at $1\ \mu\text{M}$ scaled quantitatively with Round 3 pooled enrichment across nearly four orders of magnitude (Pearson $r=0.90$, $p=0.0021$; Spearman $\rho=0.88$, $p=0.0038$; Fig. 4B, C), confirming that pooled $\log_{2}\text{FC}$ reflects genuine equilibrium binding rather than amplification artifacts.
Interprétation des auteurs Les métriques de prédiction informatique testées sur la bibliothèque de myoglobine du troisième cycle ont généralement eu des performances proches du hasard, contrairement aux mesures empiriques qui ont permis d’identifier des problèmes de spécificité.

Limites

Les affinités apparentes estimées restent préliminaires, car les titrations n’ont pas atteint de plateau de saturation dans la gamme testée.
Voir le passage dans l’article
These fitted $K_{D}$ values should be considered preliminary estimates, as fluorescence signals did not reach a full saturation plateau ($B_{\max}$) within the $1\ \mu\text{M}$ concentration range tested.
L’étude n’a pas évalué la discrimination fine entre des homologues structuraux proches.
Voir le passage dans l’article
Catching and correcting assay-level matrix artifacts is an essential first gate, although fine discrimination against close structural homologues (such as myoglobin versus hemoglobin, or $\alpha$-thrombin versus prothrombin) was not tested here and remains a next step for counter-selection campaigns.
Le protocole n’incluait pas de bras de contrôle à budget égal sans retour expérimental ni de comparaison directe avec d’autres méthodes d’apprentissage ou d’optimisation.
Voir le passage dans l’article
While our campaign establishes closed-loop feasibility, prospective trials with matched-budget no-feedback and non-reasoning control arms will be needed to isolate the specific contribution of agentic reasoning, and head-to-head benchmarking against evolutionary, Bayesian, and supervised machine learning baselines [31, 32, 33, 36, 37] is an important direction for future work.

Portée

Les auteurs présentent le criblage d’aptamères comme un cadre rapide et relativement peu coûteux pour tester la découverte moléculaire en boucle fermée entre agents d’IA et laboratoire. Ils soutiennent que le retour expérimental multiplexé permet aux agents de diagnostiquer des échecs et d’ajuster leurs stratégies, ouvrant la voie à l’application de ces principes à d’autres modalités biomoléculaires.

Rédigé par une IA à partir de l’article. Les passages cités sont vérifiés mot pour mot dans le texte analysé ; le reste peut contenir des erreurs.

Mots clés générés par l'IA : aptamères d’ADN grands modèles de langage découverte moléculaire criblage expérimental conception en boucle fermée

Pour aller plus loin

Résumé Complet
Résumé vulgarisé
Article de blog
Abstract original

L’article étudie si des agents fondés sur de grands modèles de langage peuvent accélérer la découverte de molécules en tirant parti de résultats expérimentaux successifs, plutôt qu’en proposant des candidats testés une seule fois. Les auteurs prennent les aptamères d’ADN comme modèle expérimental. Leur séquence constitue directement la molécule fonctionnelle, et leur synthèse ainsi que leur criblage sont relativement rapides et peu coûteux. L’objectif est de concevoir des aptamères capables de se lier à deux protéines : l’alpha-thrombine, une cible favorable dotée de sillons qui reconnaissent naturellement les acides nucléiques, et la myoglobine, une cible plus difficile qui ne présente pas de site évident de liaison à l’ADN. La campagne comprend trois cycles de conception, de test et d’amélioration, ainsi qu’une bibliothèque exploratoire pour la myoglobine. À chaque cycle, les agents proposent des séquences, synthétisées en pools d’environ 1 000 candidats. Les chercheurs mesurent leur enrichissement après capture sur des billes portant les protéines ciblées, sur des billes sans protéine et, à partir du deuxième cycle, sur plusieurs protéines utilisées comme contre-cibles. Le séquençage fournit des mesures pour chaque séquence. Les agents reçoivent les données de comptage et les métadonnées afin d’analyser les échecs et d’affiner leurs propositions. Chaque cycle expérimental dure environ dix jours et le coût estimé est d’environ 3 dollars par candidat. Au total, la campagne produit 4 405 séquences analysées. Les taux de réussite, définis à partir de critères statistiques d’enrichissement et corrigés pour tenir compte de l’adhérence non spécifique aux billes, progressent, mais pas de façon régulière pour chaque cible. Pour l’alpha-thrombine, le taux parmi les nouveaux candidats passe de 0 % au premier cycle (0/167) à 26,0 % au deuxième (54/208), puis à 42,1 % au troisième (131/311). Lorsque les séquences apparentées à des motifs de thrombine déjà publiés sont exclues, le taux du troisième cycle s’établit à 37,1 % (106/286). Pour la myoglobine, le taux de réussite atteint 10,2 % au premier cycle (20/196), chute à 3,7 % au deuxième (9/244), puis grimpe à 33,5 % au troisième (184/549). Cette baisse intermédiaire s’explique en partie par le filtrage des séquences formant des G-quadruplexes, qui se liaient de façon croisée à d’autres cibles ou aux supports. L’analyse des résultats du deuxième cycle permet aux agents de constater que la plupart des liants croisés concernés sont des G-quadruplexes. Au troisième cycle, ils réorientent donc les candidats contre la myoglobine vers des structures non G-quadruplexes, notamment des pseudonœuds et des épingles à cheveux. Les taux de réussite atteignent alors 80,4 % pour les pseudonœuds de type H et 61,8 % pour les épingles à cheveux palindromiques étendues. La spécificité envers la myoglobine remonte de 19,1 % au deuxième cycle à 72,4 % au troisième. Les prédicteurs informatiques évalués sur la bibliothèque de myoglobine du troisième cycle donnent, pour la plupart, des résultats proches du hasard.

Des agents d’IA apprennent à concevoir des molécules en laboratoire

Comment aider une intelligence artificielle à découvrir des molécules utiles ? Une approche consiste à lui demander de proposer des candidats, puis à confier leur conception et leur évaluation à des chercheurs. Une stratégie plus ambitieuse consiste à intégrer les résultats expérimentaux à la démarche : l’agent examine ce qui a fonctionné ou échoué, puis s’en sert pour améliorer ses propositions. L’article « Aptamers as a sandbox for lab-in-the-loop agentic molecular discovery », de Zachary Cutts, John Coller, Rachel Chen, Hua Tang, Mathias Bellaiche, Ryder Easterlin et al., étudie cette seconde possibilité.

Les auteurs utilisent les aptamères d’ADN comme terrain d’essai. Ces courtes séquences sont intéressantes parce que leur enchaînement de lettres constitue directement la molécule fonctionnelle. Elles peuvent être synthétisées et testées relativement rapidement et à faible coût. L’expérience permet ainsi d’évaluer un processus de découverte en boucle : des agents proposent des séquences, le laboratoire les teste et les résultats orientent la conception suivante.

Deux protéines, deux niveaux de difficulté

L’équipe cherche des aptamères capables de se lier à deux protéines. La première, l’alpha-thrombine, est une cible favorable : elle possède des sillons qui reconnaissent naturellement les acides nucléiques. La seconde, la myoglobine, est plus difficile, car elle ne présente pas de site évident de liaison à l’ADN.

Cette différence aide à tester si les agents peuvent faire davantage que répéter une stratégie qui réussit sur une cible accueillante. Peuvent-ils aussi tirer des enseignements d’une situation où les candidats se lient mal, ou se fixent de manière indésirable à d’autres surfaces ?

Une boucle entre propositions et expériences

La campagne comprend trois cycles de conception, de test et d’amélioration, ainsi qu’une bibliothèque exploratoire pour la myoglobine. À chaque cycle, les agents proposent des séquences qui sont synthétisées en groupes d’environ 1 000 candidats. Les chercheurs mesurent ensuite leur enrichissement après capture sur des billes portant la protéine ciblée. Ils utilisent aussi des billes sans protéine pour repérer les séquences qui adhèrent simplement au support et, à partir du deuxième cycle, plusieurs protéines comme contre-cibles.

Le séquençage permet d’obtenir des mesures pour chaque candidat. Les agents reçoivent les comptages et les informations expérimentales associées, puis analysent les résultats pour ajuster leurs propositions. Chaque cycle dure environ dix jours et le coût estimé est d’environ trois dollars par candidat. Au total, l’étude examine 4 405 séquences.

Des progrès réels, mais pas toujours réguliers

Les auteurs définissent la réussite à partir de critères statistiques d’enrichissement, avec une correction destinée à écarter les séquences qui se fixent de façon non spécifique aux billes. Pour l’alpha-thrombine, les résultats progressent nettement : parmi les nouveaux candidats, le taux de réussite passe de 0 % au premier cycle (0 sur 167) à 26,0 % au deuxième (54 sur 208), puis à 42,1 % au troisième (131 sur 311). Si l’on exclut les séquences proches de motifs de thrombine déjà publiés, le taux du troisième cycle reste élevé, à 37,1 % (106 sur 286).

La trajectoire de la myoglobine est moins linéaire. Le taux de réussite atteint 10,2 % au premier cycle (20 sur 196), tombe à 3,7 % au deuxième (9 sur 244), puis grimpe à 33,5 % au troisième (184 sur 549). Ce recul intermédiaire tient en partie à l’élimination de séquences formant des G-quadruplexes. Ces structures peuvent se lier à plusieurs cibles ou aux supports, ce qui nuit à la spécificité recherchée.

Un échec qui devient une piste de conception

Les données du deuxième cycle révèlent un motif important : la plupart des séquences responsables de liaisons croisées indésirables sont des G-quadruplexes. Les agents s’appuient sur cette observation pour réorienter les propositions destinées à la myoglobine. Au troisième cycle, ils privilégient des structures non fondées sur des G-quadruplexes, notamment des pseudonœuds et des épingles à cheveux.

Cette réorientation s’accompagne de résultats particulièrement marqués. Le taux de réussite atteint 80,4 % pour les pseudonœuds de type H et 61,8 % pour les épingles à cheveux palindromiques étendues. La spécificité envers la myoglobine remonte également, passant de 19,1 % au deuxième cycle à 72,4 % au troisième. Les résultats illustrent l’intérêt d’une boucle expérimentale : une faiblesse observée n’est pas seulement un résultat négatif, mais peut guider une nouvelle stratégie.

Ce que l’étude montre — et ne montre pas

Les prédicteurs informatiques évalués sur la bibliothèque de myoglobine du troisième cycle obtiennent, pour la plupart, des résultats proches du hasard. Cela souligne le rôle potentiel des expériences dans des tâches où les méthodes de prédiction disponibles ne suffisent pas à identifier les meilleurs candidats. Ici, les mesures concrètes de liaison fournissent un signal permettant aux agents de modifier leurs propositions.

L’étude ne signifie pas que l’IA découvre seule des molécules, ni que tous les problèmes de conception peuvent être résolus en trois cycles. Le travail repose sur un système expérimental bien défini et sur des aptamères, dont les séquences sont relativement accessibles à tester. Mais il présente un modèle prometteur de collaboration : les agents génèrent et révisent des idées, tandis que le laboratoire fournit les observations nécessaires pour apprendre.

En somme, cette recherche montre comment des cycles rapides de conception et de mesure peuvent transformer l’IA moléculaire en processus adaptatif plutôt qu’en générateur de candidats à usage unique. La progression n’est pas toujours régulière, mais l’analyse des échecs — comme celle des G-quadruplexes — peut ouvrir la voie à des candidats plus performants et plus spécifiques.

Créé le 31 Oct. 2026

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