# Structural insights into characterizing binding sites in EGFR kinase mutants

**Authors:** Zheng Zhao, Lei Xie, Philip E. Bourne  
**arXiv:** [1812.10602](https://arxiv.org/abs/1812.10602)  
**Date:** 2018-12-27  
**Summary page:** https://www.summarizepaper.com/fr/paper/1812.10602v1/

## Key points

- Le récepteur de la kinase du facteur de croissance épidermique (EGFR) est une cible importante pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).
- Trois générations de médicaments ciblant la kinase EGFR ont été approuvées par la FDA.
- Un traitement à long terme conduit souvent à une résistance acquise aux médicaments et à une vulnérabilité accrue au NSCLC.
- Il est urgent de développer de nouveaux inhibiteurs spécifiques qui surmontent ces mutations acquises.
- Une étude approfondie des mutants de la kinase EGFR a été menée en utilisant une stratégie basée sur la pharmacologie structurale des systèmes.
- Les structures sauvages et mutées présentent plusieurs états conformationnels qui n'ont pas été observés dans les structures cristallines résolues.
- Cette flexibilité conformationnelle permet d'accueillir divers types de ligands avec plusieurs modes de liaison.
- Ces résultats fournissent des informations précieuses pour concevoir une nouvelle génération d'inhibiteurs spécifiques qui luttent contre les mutations résistantes aux médicaments grâce à une stratégie basée sur plusieurs conformations.

## Summary

Au cours des deux dernières décennies, le récepteur de la kinase du facteur de croissance épidermique (EGFR) est devenu une cible importante pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Trois générations de médicaments à petites molécules ciblant la kinase EGFR ont été approuvées par la FDA. Bien qu'ils produisent initialement une réponse au traitement et entraînent un bénéfice substantiel en termes de survie pour les patients, un traitement à long terme conduit souvent à une résistance acquise aux médicaments et à une vulnérabilité accrue au NSCLC. Il est donc urgent de développer de nouveaux inhibiteurs spécifiques qui surmontent ces mutations acquises. Dans cette optique, nous avons mené une étude approfondie des différents mutants de la kinase EGFR en utilisant une stratégie basée sur la pharmacologie structurale des systèmes. Notre analyse montre que les structures sauvages et mutées présentent plusieurs états conformationnels qui n'ont pas été observés dans les structures cristallines résolues. Nous démontrons que cette flexibilité conformationnelle permet d'accueillir divers types de ligands avec plusieurs modes de liaison. Ces résultats fournissent des informations précieuses pour concevoir une nouvelle génération d'inhibiteurs spécifiques qui luttent contre les mutations résistantes aux médicaments grâce à une stratégie basée sur plusieurs conformations. Cette recherche s'appuie sur des travaux antérieurs dans le domaine de la simulation biomoléculaire (R.M. ; Woodcock, H.L. ; Wu, X.; Yang, W.; York, D.M. ; Karplus, M., 2009) et des méthodes de modélisation multi-échelle (Feig, M.; Karanicolas, J.; Brooks III, C.L., 2004). Elle utilise également des informations sur le mode de liaison des inhibiteurs de type MEK-III (Zhao, Z.; Xie, L.; Bourne, P.E., 2017) et sur les cystéines disponibles pour l'inhibition covalente à travers le kinome humain (Zhao, Z.; Liu, Q.; Bliven, S.; Xie, L.; Bourne, P.E., 2017). Des techniques d'encodage des motifs d'interaction protéine-ligand dans les empreintes digitales et les graphiques sont également utilisées (Desaphy J. et al., 2013). Enfin, la visualisation et la comparaison des arbres de regroupement hiérarchique sont réalisées à l'aide du package R dendextend (Galili T., 2015). Cette étude apporte donc une contribution importante à la compréhension de la conformationnalité de la kinase EGFR et ouvre la voie à une conception plus précise et efficace d'inhibiteurs spécifiques pour lutter contre les mutations résistantes aux médicaments dans le NSCLC.